Artikel aus PSO aktuell Heft 2/05
Auf gentechnisch konstruierte Moleküle richten sich große Hoffnungen. Zwei der neuen Medikamente sind inzwischen auch für Psoriasis vulgaris zugelassen. Das gilt allerdings nur, wenn die herkömmliche Systemtherapie keine Alternative mehr bietet.
Seit Jahren breitet sich ihre Schuppenflechte mit ständig größer werdenden Herden über den ganzen Körper aus. Bettina A. hat deswegen früher z. B. Fumaderm® genommen. Und eine ganze Weile, erzählt sie, sei die Krankheit damit in Schach gehalten worden. Die von anderen oft berichteten Magen-Darmprobleme hätten bei ihr keine Rolle gespielt, doch irgendwann „war selbst die Höchstdosis von sechs Tabletten täglich zu wenig wirksam.”
UVA-Bestrahlungen nach Einnahme von Psoralen halfen zwar. Die Anzahl solcher systemischer PUVA-Behandlungen soll freilich im Lauf des Lebens “150 bis 200 nicht übersteigen”, fordert die Leitlinie zur dermatologischen Lichttherapie wegen des relativ hohen Hautkrebs-Risikos (vgl. PSO aktuell 2/2004, S.17). Vorsicht war obendrein geboten, weil die Programmiererin aus Niederbayern bei wiederholten Aufenthalten am Toten Meer schon beträchtliche UV-Mengen ansammelte. Der Hautarzt verschrieb ihr Methotrexat (MTX), das Bettina A. einmal wöchentlich schluckte. Sie vertrug dieses Mittel ebenfalls gut. Es löste weder die sonst nicht seltenen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen aus, noch waren erhöhte Leberenzyme oder Blutbildveränderungen nachweisbar. Die Hauterscheinungen bildeten sich zurück und blieben lange erträglich. Nach insgesamt etwa dreijähriger MTX-Einnahme, so berichtet die Patientin, seien jedoch die Symptome trotz gesteigerter Dosierung schlimmer geworden. „Zum Schluss war ich bei 30 mg pro Woche, also über der heute maximal empfohlenen Menge, ohne dass es viel gebracht hat.”
Die 46-Jährige wollte das Medikament trotzdem nicht einfach weglassen. Sie fürchtete, ihre Psoriasis werde dann erst richtig und womöglich schlimmer als je zuvor aufblühen. Vielleicht wäre das neue Raptiva® bei ihr einen Versuch wert? Sie habe in der Zeitung gelesen, es wirke sogar bei denen, die schon alles andere ohne Erfolg probiert hätten. Der darauf angesprochene Dermatologe wehrte ab. Er fürchtete, sich bei der Wirtschaftlichkeitsprüfung rechtfertigen zu müssen, wenn die Richtgröße seiner Fachgruppe, das heißt der für die Arzneimittelausgaben je Patient und Quartal vorgegebene Durchschnittswert mit diesem teueren Präparat überschritten würde. „Ich dachte, ich sei im falschen Film. Es konnte ja wohl nicht sein, dass etwas zugelassen und doch nicht verschrieben wird. War ich etwa zu wenig krank? Oder musste ich ohne Behandlung abwarten, bis keine Stelle mehr verschont blieb? Was ich den Doktor hätte fragen sollen, fiel mir leider erst hinterher ein, als ich mich schlau gemacht hatte.” Das Mittel, so ergaben ihre Nachforschungen, ist in der Tat gedacht für Fälle wie sie, nämlich Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere innerliche (systemische) Therapien „einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA” versagt haben oder nicht angewandt werden können.
DER HAUSARZT stellte Frau A. das gewünschte Rezept aus. Die Kosten für Raptiva® würden nicht seinem Budget zugerechnet, hatte man ihr bei der Krankenkasse erklärt. Zweimal verabreichte der Doktor das Medikament unter die Haut. Dann habe sie das Pulver zu Hause mit der Fertigspritze aufgelöst und die Dosis einmal wöchentlich selbst injiziert. Jetzt, nach einem Monat, „scheinen die Herde abzublassen und weniger zu schuppen. Wenn ich gut anspreche, habe ich erfahren, könnte man die zunächst auf drei Monate beschränkte Behandlung fortsetzen. Die Wirkung soll ja dann oft noch besser werden. Außer Kopfschmerzen am Anfang traten bei mir bisher keine Nebenwirkungen auf.”
Von den drei Beispielen, die in der Gebrauchsinformation ausdrücklich genannt sind, fehlte bei Bettina A. lediglich Ciclosporin. Diese Verbindung von 11 ringförmig (griech. kyklos = Kreis) miteinander verknüpften Eiweißbausteinen wird als Stoffwechselprodukt eines Pilzes aus seiner Gärungsbrühe gewonnen. Die therapeutisch erwünschte Eigenschaft ist eine Immunsuppression (lat. suppression = Unterdrückung). Dabei wird in erster Linie verhindert, dass TZellen die Entzündungsreaktion des Abwehrsystems in Gang halten.
DER FRÜHER EXKLUSIV unter dem Namen Sandimmun® vertriebene Wirkstoff kam später mit dem Zusatz „optoral” als Mikroemulsion in den Handel. Diese wurde nach Ablauf des Patentschutzes 2004 zum Immunosporin® „umgepackt”, gleichzeitig konkurrierte damit das billigere Nachfolgepräparat Cicloral®.
Ursprünglich nur vorbeugend gegen Transplantat-Abstoßung nach Organverpflanzungen eingesetzt, wurde Ciclosporin 1993 zur Behandlung der Psoriasis zugelassen, und zwar bei „schwersten therapieresistenten Formen ..., insbesondere vom Plaque-Typ, die mit einer konventionellen systemischen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.”
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen zählen Bluthochdruck und Störung der Nierenfunktion. Beides muss vorher unbedingt ausgeschlossen werden, ebenso nicht beherrschte Infektionen oder Krebs. Relative Gegenanzeigen sind unter anderem schwere Erkrankungen der Leber, wo Ciclosporin hauptsächlich abgebaut wird, und Lichtschäden durch natürliche oder behandlungsbedingte UV-Bestrahlung.
INSBESONDERE DAS ERHÖHTE Risiko von Hauttumoren wäre bei Bettina A. abzuwägen gegenüber dem zu erwartenden Nutzen. Binnen zwei bis drei Monaten kann Ciclosporin den Psoriasis Area and Severity Index (PASI) für Ausdehnung und Schwere in etwa sieben von zehn Fällen um mindestens 75 Prozent senken. Haben sich die Erscheinungen derart weitgehend oder völlig zurückgebildet, wird gewöhnlich die Dosis schrittweise vermindert und das Medikament schließlich ganz abgesetzt. Danach verschlechtert sich der Hautzustand allerdings recht bald wieder. In Anbetracht der bei ununterbrochener Dauerbehandlung zunehmenden Nebenwirkungen ziehen es Fachleute dennoch vor, Ciclosporin jeweils bloß solange zu geben, bis örtliche (topische) Medikamente genügen, um bei Bedarf einen neuen Zyklus zu beginnen oder abwechselnd andere systemische Mittel anzuwenden. Das für die Krebstherapie entwickelte Methotrexat wird seit über 50 Jahren niedrig dosiert gegen Schuppenflechte benutzt. Als Gegenspieler der Folsäure hemmt MTX die von ihr abhängige Zellteilung. Darüber hinaus kann es Entzündungs- und Immunvorgänge zügeln. In den dazu aufgescheuchten weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) wird programmierter Zelltod, Apoptose genannt, ausgelöst.
SEHR WIRKSAM IST MTX vor allem bei schweren Sonderformen mit Pustelbildung oder allgemeiner Hautröte (Erythrodermie) und Gelenkbeteiligung (Arthritis psoriatica). Bewährt hat sich MTX auch bei ausgeprägter Psoriasis vulgaris. Hier ist das Ziel nicht die vollständige Symptomfreiheit, sondern ein erträglicher Zustand mit der geringst möglichen Menge.
Im Allgemeinen wird die Dosis bis auf höchstens einmal wöchentlich 25 mg gesteigert. Mehr bringt meistens nicht mehr. Mitunter kann die an sich bei Tabletteneinnahme gut verfügbare Substanz in die Vene oder Muskulatur gespritzt wirksamer sein. Heilen die Hautveränderungen innerhalb von ca. zwei Monaten merklich ab, reduziert man die Wochenration allmählich. Wenn die Krankheit nicht erneut aufflammt, reicht manchen nach einiger Zeit die von Anfang an begleitend empfohlene Lokaltherapie, z. B. mit Kortison und Vitamin D. Die Mehrheit der Patienten braucht aber fortwährend kleine MTX-Stöße.
Nach Jahrzehnten der Erprobung kennt man zahlreiche unerwünschte Wirkungen. Das Risiko ist jedoch zumindest mittelfristig nicht höher, nur anders gewichtet als bei Ciclosporin. Dessen Nutzen war im direkten Vergleich ähnlich. Dafür kostet MTX rund 50-mal weniger – ein heute bei chronischen Erkrankungen nicht zu unterschätzendes Argument. Das Nachsehen hat der Oldtimer insofern, als ihm keine umfangreichen Doppelblindstudien, wie sie die Zulassungsbehörden später forderten, statistische „Evidenz” bescheinigten.
Die gefürchteten Leberschäden mit Ersatz der Zellen durch Bindegewebe (Fibrose) kommen selten vor und bessern sich in der Regel, sobald man die Therapie beendet. Was genau zur Entstehung beiträgt, ist nach wie vor unklar, und die Gefahr wird kontrovers eingeschätzt. Rheumatologen beachten kaum die als kritisch angesehene Gesamtdosis von 1500 mg, ab der die Gewebsentnahme (Biopsie) zur mikroskopischen Untersuchung angezeigt sein soll. Denn eine Gelenkentzündung, die Knorpel und Knochen zu zerstören droht, bedarf der Langzeittherapie, erläutert Dr. Wolfgang Miehle, Chefarzt der Klinik Wendelstein in Bad Aibling. Bei der Hautbehandlung gibt es dagegen Vorbehalte.
Entscheidend ist die Auswahl geeigneter Patienten. So darf nicht bereits eine Entzündung (Hepatitis) oder narbige Schrumpfung (Zirrhose) die Leberfunktion beeinträchtigen. Ebenso sollten Alkoholmissbrauch und sonstige für die Leber giftige Arzneimittel ausgeschlossen werden. Zu den Risikofaktoren in dieser Hinsicht rechnet man außerdem Übergewicht und Diabetes mellitus. Ein während der Behandlung oft registrierter Anstieg der Leberenzyme ist erst bedenklich, wenn die Werte sich nicht rasch wieder normalisieren. Gewebsschäden kann ein Bluttest auf eine Vorstufe des Fasereiweißes (Kollagen) anzeigen.
VON 59 DERMATOLOGEN, die bei einer Umfrage in Europa angaben, MTX zu verordnen, veranlasste keiner routinemäßig Leberbiopsien. Als häufigste Nebenwirkung wurde die Unterdrückung der Blutbildung im Knochenmark genannt (JEADV 19,196-202; 2005). Die Anfälligkeit wird erhöht durch Überdosierung infolge eingeschränkter Nierentätigkeit und gleichzeitiger Einnahme der als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bekannten kortisonfreien Entzündungshemmer, da sie die Ausscheidung von Methotrexat über die Nieren drosseln. Seine von der Dosis abhängige Schädlichkeit (Toxizität) kann noch durch eine Reihe weiterer Arzneimittel gesteigert werden (vgl. PSO aktuell 1/2005, S. 16-17). Zur Überwachung der Patienten, die langfristig von MTX profitieren, sind regelmäßige Laboruntersuchungen nötig.
DAS GILT IN GLEICHER WEISE für die Erhaltungstherapie mit Fumaderm®. Diese Mischung von Salzen der Fumarsäureester kam 1994 offiziell als Fertigpräparat auf den Markt. In Deutschland ist es inzwischen das am häufigsten angewandte systemische Mittel. Was einst als Außenseitermethode abgewertet wurde, wirkt nach neueren Untersuchungen ganz modern, indem die bei Psoriasis sozusagen entgleiste Immunregulation ins Gleichgewicht gebracht wird. Die Langzeitsicherheit „scheint sehr gut zu sein”, resümiert Prof. Ulrich Mrowietz von der Universitäts-Hautklinik Kiel in der aktualisierten Neuauflage des Fachbuches „Psoriasis auf einen Blick” (Blackwell Verlag 2003). Schwerwiegende Nebenwirkungen seien bislang nur vereinzelt berichtet worden.
Das Haupthindernis beim Gebrauch sind harmlose, wenngleich subjektiv belastende Symptome, etwa die als Flush bezeichneten Hitzewallung und Gesichtsrötung sowie Magen-Darm-Beschwerden. Diese waren bei den klinischen Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der überwiegende Anlass, die Fumarat-Einnahme vorzeitig zu beenden. Bezieht man die Abbrecher ein, ergibt sich nach vier Monaten ein Rückgang des PASI um wenigstens 75 Prozent in gut der Hälfte aller Fälle. Das ist immer noch besser als die Erfolgsraten, die für zwei der neuerdings bei der gleichen Indikation verfügbaren Biologics angegeben werden. Gemessen am PASI-75 waren indes 77 Prozent der Studienteilnehmer, die den geplanten Behandlungszeitraum vollendeten, nahezu erscheinungsfrei. Damit erreicht Fumaderm® einen ähnlichen Wirkungsgrad wie Ciclosporin, rechnet Hermal als Vertriebspartner des Herstellers Fumedica im derma newsletter (1/2005) vor.
Bereits bei geringer Dosierung, so informiert das Firmen-Rundschreiben die Hautärzte, zeigten sich in bis zu einem Viertel der Fälle sowohl heftige Reizungen des Verdauungstraktes als auch ausgezeichnete Effekte. Umgekehrt würden fünf bis zehn Prozent der Behandelten selbst die Höchstmenge problemlos vertragen, ohne dass sich die Haut wesentlich bessere. Ein Grund könne sein: Durch unterschiedliche Ausprägung von Enzymen, die an der Entgiftung von Schadstoffen in der Zelle beteiligt sind, sprechen die einen auf kleinste Fumarat-Mengen an, während andere ein Vielfaches verkraften.
SO BETRACHTET SIND ÜBELKEIT, Bauchkrämpfe, Blähungen oder Durchfälle ein gutes Zeichen. Künden derlei Unannehmlichkeiten doch an, dass jemand superempfindlich auf Dimethylfumarat reagiert. Dieser Bestandteil von Fumaderm® ruft nämlich offenbar die unerwünschten Wirkungen ebenso wie die erwünschten hervor. Eine längere Einschleichphase mit Fumaderm® initial, das davon je Tablette 30 mg statt 120 mg enthält, kann die Therapie deutlich besser verträglich machen und gerade den biologisch dafür empfänglichen Patienten zum Erfolg verhelfen. Mit einem modernisierten Präparat, das bloß Dimethylfumarat in fein verteilter Zubereitung enthält, sollen die störenden Begleiterscheinungen weitgehend vermieden werden.
